Un nuevo estudio de la Facultad de Gerontología Leonard Davis de la USC desafía las ideas existentes sobre cómo la acumulación de una proteína llamada beta amiloide (Aβ) en el cerebro está relacionada con la enfermedad de Alzheimer.
Si bien la acumulación de proteína amiloide se ha asociado con la neurodegeneración relacionada con el Alzheimer, se sabe poco acerca de cómo la proteína se relaciona con el envejecimiento normal del cerebro, dijo el profesor universitario Caleb Finch, autor principal del estudio y titular de la Cátedra ARCO/William F. Kieschnick en la Neurobiología del Envejecimiento en la USC Leonard Davis School.
Para explorar los niveles de Aβ en cerebros humanos, los investigadores analizaron muestras de tejido tanto de cerebros sanos como de cerebros de pacientes con demencia. Los casos más graves de Alzheimer fueron indicados por puntajes de estadificación de Braak más altos, una medida de qué tan ampliamente se encuentran los signos de la patología de Alzheimer dentro del cerebro.
El análisis reveló que los cerebros mayores y cognitivamente sanos mostraban cantidades similares de proteína amiloide no fibrilar soluble que los cerebros de los pacientes con Alzheimer. Pero, como esperaban los investigadores, los cerebros de los pacientes de Alzheimer tenían cantidades más altas de fibrillas Aβ insolubles, la forma de proteína amiloide que se agrega para formar las «placas» reveladoras que se observan en la enfermedad, dijo Max Thorwald, primer autor del estudio y estudiante postdoctoral. investigador de la USC Leonard Davis School.
Los hallazgos desafían la idea de que simplemente tener cantidades más altas de proteína amiloide en general es una causa subyacente de la enfermedad de Alzheimer, dicen Finch y Thorwald. En cambio, el aumento de Aβ soluble puede ser un cambio general relacionado con el envejecimiento en el cerebro que no es específico de la enfermedad de Alzheimer, mientras que los niveles más altos de amiloide fibrilar parecen ser un mejor indicador de una peor salud cerebral.
En lugar de que el Alzheimer simplemente implique una mayor producción de proteína Aβ, el problema más importante puede ser una capacidad reducida para eliminar de manera efectiva la proteína y evitar la creación de amiloide fibrilar que contribuye a la placa, dijo Thorwald.
«Estos hallazgos respaldan aún más el uso de amiloide agregado o fibrilar como biomarcador para los tratamientos del Alzheimer», dijo Thorwald. «El sitio en el que se produce el procesamiento de amiloide tiene menos precursores y enzimas disponibles para el procesamiento, lo que puede sugerir que la eliminación de amiloide es un problema clave durante la enfermedad de Alzheimer».
Los aumentos en los niveles de amiloide ocurren durante la edad adulta temprana y difieren según la región del cerebro. Otros estudios, incluidos los que investigan medicamentos para posiblemente descomponer el amiloide, deberían incorporar imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) tanto en individuos sanos como en pacientes con Alzheimer de una amplia gama de edades para determinar cómo y dónde cambia el procesamiento y la eliminación del amiloide en el cerebro con el tiempo. , agregó.
«La corteza frontal del cerebro tiene una mayor producción de amiloide en comparación con el cerebelo durante el proceso de envejecimiento en los cerebros humanos, lo que coincide con sus patologías relacionadas con el Alzheimer en la vejez», dijo Thorwald. «Los proyectos futuros deberían examinar el amiloide a lo largo del curso de la vida tanto en pacientes cognitivamente normales como en pacientes con Alzheimer, tanto con la modulación del procesamiento del amiloide como con la eliminación del amiloide a través de los anticuerpos monoclonales que se utilizan actualmente en los ensayos clínicos para el tratamiento del Alzheimer».
Se ha observado que el tratamiento con anticuerpos monoclonales lemanecab reduce las placas de Aβ en ensayos clínicos y recientemente recibió la aprobación de la FDA por su potencial para retrasar el deterioro cognitivo en pacientes con Alzheimer, pero los resultados justifican una investigación más cuidadosa sobre el impacto a largo plazo, dijo Finch.
«Lecanemab claramente funciona para disminuir el amiloide fibrilar», dijo. «Sin embargo, nos preocupan los efectos secundarios importantes, que incluyen hinchazón y sangrado cerebral, que fueron un 100 % más que en los controles, con un impacto latente o retrasado desconocido».
Aprender más sobre cómo el cerebro procesa y elimina proteínas como Aβ podría proporcionar información importante sobre la enfermedad de Alzheimer y sus causas. Finch señaló que muy pocos casos de demencia ocurren con placas amiloides, o masas de proteína Aβ agregada, como la única patología presente en los cerebros de los pacientes afectados. En cambio, la mayoría de los casos se presentan con anomalías tisulares más complicadas, desde la acumulación de tipos adicionales de proteínas hasta pequeñas hemorragias en el cerebro: «El cerebro que envejece es una jungla».