Un gen de riesgo de enfermedad de Alzheimer en el cerebro

cerebro cognitivo

Un nuevo estudio vincula un gen concentrado en las células de limpieza del cerebro, conocido como microglía, con la inflamación que se ha convertido cada vez más en un mecanismo clave que contribuye a la enfermedad de Alzheimer. Los hallazgos pueden ofrecer un nuevo objetivo potencial para las terapias para la condición intratable.

El gen, conocido como inositol polifosfato-5-fosfatasa D ( INPP5D ), es objeto de un estudio colaborativo realizado por investigadores de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai y la Escuela de Medicina Grossman en NYU Langone Health que aparece en la revista de noviembre Número 30 de Alzheimer’s and Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association .

La microglia son células inmunes en el cerebro que actúan como carroñeros para eliminar las células moribundas y las placas amiloides que están asociadas con la demencia de la enfermedad de Alzheimer. Los estudios de genética humana vincularon inicialmente a INPP5D con el riesgo de enfermedad de Alzheimer. Otros estudios revelaron niveles elevados de INPP5D en el tejido cerebral post mórtem de pacientes con enfermedad de Alzheimer, pero aún se desconocen las funciones específicas que desempeña el gen en la enfermedad temprana o tardía y el mecanismo que contribuye a estas funciones alteradas.

Debido a que la INPP5D en el cerebro se concentra en la microglía, la coautora principal Michelle E. Ehrlich, MD, profesora de neurología, pediatría y genética y ciencias genómicas en Icahn Mount Sinai, utilizó ratones modificados genéticamente para «derribar» (apagar) el gen INPP5D de ratón en su microglía al inicio de la patología. Este proceso les permitió ver mejor el impacto específico del gen faltante en el tejido cerebral. Luego midieron la acumulación de placa y el comportamiento microglial aproximadamente tres meses después. Dado que se sabía que INPP5D estaba elevado en los cerebros de los pacientes con Alzheimer, los científicos esperaban que los ratones con ese gen inactivado estuvieran protegidos de las placas amiloides que son características de la patología de la enfermedad de Alzheimer.

«Cuando miré a través del microscopio, me sorprendió bastante ver que los ratones que carecían de INPP5D en su microglía tenían más placas que los ratones con microglía normal», dijo Emilie Castranio, PhD, becaria postdoctoral en el laboratorio del Dr. Ehrlich y co-primera autor en el nuevo artículo. «La microglia con frecuencia se sienta en los bordes de las placas, pero cuando se derribó INPP5D , las placas quedaron completamente cubiertas con ellos».

«Estamos encontrando cada vez más resultados inesperados con la modulación de los genes de inflamación en la enfermedad de Alzheimer», dijo el Dr. Ehrlich. «En este punto de nuestro entendimiento, todavía no sabemos a cuál de estos genes apuntar para la intervención terapéutica en humanos, o si activarlos o desactivarlos dependiendo de la etapa de la enfermedad. Debido a que estos experimentos no son posibles en humanos vivos, confiamos en modelos de ratón para mostrarnos el camino. También usamos estos ratones para ayudarnos a predecir si un gen en particular está más relacionado con el inicio o la progresión de la enfermedad, con la advertencia de que la microglía del ratón y la humana difieren de manera importante. A pesar de estas diferencias , la firma genética asociada a la placa que identificamos se superpone con las redes genéticas de la enfermedad de Alzheimer humana».

Cuando quedó claro que la caída de INPP5D movía la microglía alrededor del cerebro de formas inesperadas, el Dr. Ehrlich reconoció que se requería información detallada sobre la expresión génica espacial y cuantitativa. La transcriptómica espacial es un método de perfilado molecular que permite a los científicos medir toda la expresión génica en una muestra de tejido y mapear dónde se produce la expresión. Dres. Ehrlich y Castranio recurrieron a Shane Liddelow, PhD, Profesor Asistente de Neurociencia, Fisiología y Oftalmología en NYU Langone, y coautor principal del nuevo estudio, quien es líder mundial en este enfoque.

Los hallazgos de la transcriptómica espacial enfatizaron el rango de cambios en la expresión génica que puede mostrar la microglía. Se sabe que la microglía cercana a las placas de amiloide expresa genes designados como genes inducidos por placa (PIG). Los ratones knockdown INPP5D replicaron los aumentos de PIG que se habían descrito en investigaciones anteriores, pero la alta calidad tanto de los aspectos técnicos como del análisis de la transcriptómica espacial permitió la identificación de PIG adicionales. El PIG recién identificado con el mayor aumento de expresión en estos ratones fue CST7, un gen que codifica la proteína cistatina F que se sabe que está afectada en la enfermedad de Alzheimer y está asociada con enfermedades priónicas, una familia de trastornos neurodegenerativos raros y progresivos que afectan tanto a humanos como a animales. Estos hallazgos sugieren que tanto la INPP5D como la cistatina F deberían considerarse objetivos para el desarrollo de nuevas intervenciones destinadas a mitigar la inflamación en el cerebro con Alzheimer.

Los fondos para el estudio fueron proporcionados por las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud P30AG066515, U01AG046170, RF1AG058469, RF1AG059319, R01AG061894, P30AG066514, U01AG046170, RF1AG057440, U01AG046170 y RF1AG057440. La Fundación Blas Frangione, el Consorcio de Enfermedades Neurodegenerativas del MD Anderson Cancer Center, Alzheimer’s Research UK, el Consorcio Neuroinmune de la Familia Gifford como parte del Cure Alzheimer’s Fund, la Asociación de Alzheimer y el Centro de Recursos para la Enfermedad de Alzheimer de NYU Langone proporcionaron fondos adicionales. Paul Slavik proporcionó más fondos.

Liddelow mantiene un interés financiero en AstronauTx Ltd., una empresa que investiga posibles objetivos de tratamiento para la enfermedad de Alzheimer. Los términos y condiciones se gestionan de acuerdo con las políticas de NYU Langone.

Además de los Dres. Ehrlich y Castranio, otros investigadores de Icahn Mount Sinai en el estudio fueron Jean-Vianney Haure-Mirande, PhD; Angie Ramírez, BS; Bin Zhang, doctorado; Minghui Wang, PhD, y Sam Gandy, MD, PhD. Otros autores del estudio incluyen al coautor principal del estudio, Philip Hasel, PhD, y Rachel Kim, BA, en NYU Langone, y Charles Glabe, PhD, de la Universidad de California, Irvine.

Sé el primero en comentar

Deja tu comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada.


*